Dokumentasi Berita Sains (2008-2013)

Kejadian Anemia Pada Anak Dengan ALL

(kesimpulan) Leukemia adalah penyakit keganasan sel darah yang berasal dari sumsum tulang, ditandai dengan proliferasi abnormal sel darah putih. Leukemia akut pada anak kurang dari 15 tahun merupakan 30%-41% dari keganasan. Insiden rata-rata 4-4,5 kasus/tahun/100.000 anak kurang dari 15 tahun. Leukemia akut pada anak mencapai 97% dari semua leukemia pada anak, terdiri dari 2 tipe yaitu leukemia limfoblastik akut (ALL) 82% dan leukemia mieloblastik akut (AML) 18%. Di RSU Dr.Sardjito, terdapat prevalensi ALL sebanyak 79%, AML sebanyak 9% dan sisanya adalah leukemia kronik. Di RSU Dr. Setomo pada tahun 2002 terdapat ALL sebanyak 88%, AML sebanyak 8% dan sisanya leukemia kronik.

Kegagalan hematopoesis normal merupakan akibat yang besar pada patofisiologi leukemia akut. sehingga, jumlah limfoblast meningkat dalam darah dan sumsum tulang. Dengan demikian terdapat sedikit ruang untuk eritrosit, leukosit, dan trombosit yang sehat. Eritropenia, kelainan hitung jenis leukosit, dan trombositopenia didapatkan pada keadaan ini. Hal ini dapat memacu infeksi yang tidak wajar, anemia, lemah, demam dan mudah terjadi perdarahan.

Anemia didefinisikan sebagai keadaan dimana volume eritrosit atau konsentrasi hemoglobin dibawah nilai normal. Leukemia dapat menyebabkan anemia, tapi tidak semua pasien leukemia menderita anemia. Terbentuknya sel leukemia dalam sumsum tulang akan menimbulkan dampak yang buruk bagi produksi sel normal. Hal ini membuat peneliti ingin mencari hubungan antara leukemia dengan anemia.

Hubungan jenis sel leukosit dengan kegagalan hematopoesis terutama eritrosit masih belum banyak diketahui. Pada Leukemia, terjadi kegagalan pembentukan eritrosit yang akan memacu anemia. Kegagalan ini dikarenakan desakan limfoblas atau mieloblas yang abnormal terhadap sel sel yang normal (eritrosit). Diketahui terdapat beberapa kategori dari ALL yaitu L1, L2, L3, terdapat perbedaan pada besar sel blas yang terbentuk. Oleh karena itu, akan diteliti Anemia yang terjadi pada ALL anak dihubungkan dengan Jenis ALL. Apakah Jenis ALL menurut morfologi berhubungan dengan Anemia.

LEUKEMIA AKUT

Leukemia adalah penyakit keganasan sel darah yang berasal dari sumsum tulang, ditandai dengan proliferasi abnormal sel darah putih. Leukemia akut didefinisikan sebagai adanya lebih dari 30% sel blas dalam sumsum tulang pada saat manifestasi klinis. Leukemia akut selanjutnya dibagi lagi menjadi leukemia mieloid akut (AML) dan leukemia limfoblastik akut (ALL) berdasarkan apakah sel blasnya terbukti sebagai mieloblas atau limfoblas.

Diferensiasi ALL Dari AML

Pada sebagian besar kasus, gambaran klinis dan morfologi pada pewarnaan rutin membedakan ALL dari AML. Pada ALL, blas tidak memperlihatkan adanya diferensiasi (kecuali ALL sel b) sedangkan pada AML, biasanya ditemukan tanda tanda diferensiasi ke arah granulosit atau monosit pada blas atau progenitornya.

Pada sebagian kecil kasus leukemia akut, sel blas menunjukkan gambaran ALL dan AML sekaligus. Ciri ciri ini dapat ditemukan pada sel yang sama atau pada populasi yang terpisah, dan gambaran ini mencakup ekspresi dari petanda imunologik atau penataan ulang gen yang tak wajar. Hal ini disebut leukemia akut hibrid dan pengobatan biasanya diberikan berdasarkan pola yang dominan.

Leukimia Limfoblastik Akut

ALL adalah kanker dimana sumsum tulang membentuk sel leukosit yang berlebih. ALL ini termasuk kanker yang paling sering terjadi pada anak. Normalnya sumsum tulang memproduksi stem sel yang nantinya akan berkembang menjadi sel sel darah, yaitu sel darah merah (eritrosit), sel darah putih (leukosit) dan trombosit. Pada ALL, stem sel banyak yang berkembang menjadi salah satu tipe leukosit yaitu limfosit. Terdapat 3 tipe limfosit:

  1. Limfosit B yang memproduksi antibodi

  2. Limfosit T membanti Limfosit B membentuk antibodi

  3. Natural Killer (NK) yang menyerang sel kanker dan virus

Pada ALL, sel darah putih tidak mampu untuk mempertahankan diri dari infeksi. Karena peningkatan berlebih dari sel darah putih yang tidak normal pada pembuluh darah dan sumsum tulang, maka tidak terdapat cukup ruang untuk leukosit, eritrosit dan trombosit yang sehat di dalam pembuluh darah dan sumsum tulang.

Faktor resiko terkena leukemia bermacam macam. Pernah terkena radiasi, punya saudara yang pernah terkena Leukemia, genetik, Pernah menggunakan obat obatan kemoterapi. Leukemia pada anak mungkin banyak dikarenakan ekspose dari dunia luar saat lahir, seperti obat obatan dan microba.

Klasifikasi dapat dilakukan berdasarkan morfologi atau pertanda imunologik. Kelompok French American British (FAB) mensubklasifikasikan ALL menjadi tiga subtipe, yaitu Tipe L1 Tipe L2 dan Tipe L3. Tipe L1 memperlihatkan adanya sel blas kecil yang seragam dengan sitoplasma yang sedikit. Tipe L2 terdiri dari sel Blas yang berukuran lebih besar dengan anak inti dan sitoplasma yang lebih jelas dan lebih heterogen. Tipe L3 terdiri dari sel blas besar,homogen dengan anak inti yang jelas, sitoplasma yang bersifat sangat basofilik dan bervakuolisasi.

Klasifikasi berdasarkan pertanda imunologik dibagi menjadi tiga yaitu: Prekusor ALL-B, ALL-T yang memperlihatkan adanya antigen sel T, dan ALL B yang memperlihatkan adanya imunoglobuli permukaan dari TdT. ALL-B biasanya sesuai dengan tipe morfologik L3 sedangkan tipe prekusor B atau T mungkin L1 atau L2 dan secara morfologik tidak dapat dibedakan.

ALL adalah bentuk Leukemia yang paling lazim dijumpai pada anak. Insidensi tertinggi terdapat pada usia 3-7 tahun, dan menurun pada usia 10 tahun. Tipe prekusor B yang lazim dijumpai (CD10+), paling sering ditemukan pada anak dan mempunyai insidensi yang sama untuk kedua jenis kelamin. Terdapat predominasi pria pada ALL-T.

Gambaran klinis yang sering terlihat pada pasien ALL antara lain kecapekan, anemia, panas dan infeksi yang tidak dapat dijelaskan, ptecchiae, sakit pada persendian, berat badan berkurang, pembesaran limphonodi, kehilangan nafsu makan, dan lain lain.

Gambaran hematologik memperlihatkan adanya anemia normositik normokromik dengan trombositopenia pada sebagian besar kasus. Jumlah leukosit total dapat menurun, normal, atau meningkat hingga 200x109/l atau lebih. Sumsum tulang hiperseluler dengan blas leukemik >30%. Sel sel blas tersebut dicirikan oleh morfologi, uji imunologik, dan analisis sitogenik. Untuk mendapatkan diagnosa pasti, menggunakan biopsi sumsum tulang.

ANEMIA

Anemia adalah defisiensi dari sel darah merah dan atau hemoglobin. Keadaan anemia menyababkan berkurangnya kemampuan dalam transport oksigen ke dalam jaringan. Kurangnya oksigen dalam jaringan dapat menyebabkan hipoksia. Menurunnya kadar hemoglobin biasanya disertai dengan penurunan jumlah eritrosit dan hematokrit. Perubahan volume plasma sirkulasi total dan masa hemoglobin sirkulasi total menentukan konsentrasi hemoglobin. Berkurangnya volume plasama (seperti pada dehidrasi) dapat menutupi kondisi anemia atau bahkan dapat menyebabkan pseudopolisitemia. Sebaliknya peningkatan volume plasma dapat menyebabkan anemia.

Gambaran Klinis

Ada atau tidaknya gambaran klinis dapat dipertimbangkan menurut empat kriteria utama:

  1. Kecepatan awitan. Anemia yang memburuk dengan cepat akan memberikan lebih banyak gejala dibandingkan anemia awitan lambat. Hal ini karena lebih sedikit wktu untuk adaptasi dalam sistem kardiovascular.

  2. Keparahan. Anemia ringan sering kali tidak menimbulkan gejala atau tanda. Tetapi biasanya muncul jika kadar Hb kurang dari 9-10g/dl.

  3. Usia. Toleransi Orang tua kurang baik jika dibandingkan dengan orang muda. Hal ini dikarenakan gangguan kompensasi kardiovascular.

  4. Kurva disosiasi hemoglobin O2. Adaptasi pada anemia berupa pergeseran Kurva disosiasi hemoglobin O2 ke kanan sehingga O2 lebih mudah dilepaskan ke jaringan.

Gejala

Gejalanya biasanya nafas pendek, kelemahan, letargi, palpitasi dan sakit kepala, kehausan, anoreksia, vertigo, tinnitus. pada paisen berusia tua, mungkin ditemukan gejala gagal jantung, angina pektoris, konfusio. Gangguan penglihatan akibat perdarahan retina dapat mempersulit anemia yang sangat berat, khususnya yang awitannya cepat.

Tanda

Tanda tanda dapat dibedakan menjadi tanda umum dan khusus. Tanda umum meliputi kepucatan membran mukosa yang timbul bila kadar hemoglobin kurang dari 9-10g/dl. Sebaliknya warna kulit bukan tanda yang dapat diandalkan. Sirkulasi yang hiperdinamik dapat menunjukkan takikardi, nadi kuat, kardiomegali, ortostatic hipotensi dan bising jantung aliran sistolik khususnya pada apeks. Gejala gejala anemia yang disertai infeksi berlebihan atau memar spontan menunjukkan adanya kemungkinan netropenia atau trombositopenia akibat kegagalan sumsum tulang.

Klasifikasi

Kasifikasi anemia didasarkan dari produksi dan destruksi atau kehilangan. Kurangnya dan kelainan produksi sel darah merah dapat menyebabkan anemia. Kehilangan atau perusakan sel darah merah dapat menyebabkan anemia. Dengan pendekatan morfologi, anemia dapat dibedakan berdasarkan Mean Corpuscular Volume (MCV). Berdasarkan pertimbangan di atas, maka anemia diklasifikasikan menjadi 3 besar yaitu:

  1. Anemia Mikrositik. Mikrositik anemia disebabkan karena kegagalan atau insufisiensi sintesa hemoglobin. Yang dapat disebabkan bermacam macam etiologi yaitu sintesa heme yang terganggu, sintesa globin yang terganggu, dan sideroblastik. Anemia defisiensi besi adalah tipe anemia yang paling banyak terjadi. Sel darah merah sering tampak hipokrom. Anemia defisiensi besi adalah tipe anemia yang paling banyak terjadi. Sel darah merah sering tampak hipokrom. Anemia defisiensi disebabkan karena kurangnya asupan zat besi, atau pemakaian zat besi yang berlebih untuk menggantikan kehilangan dari menstruasi atau karena penyakit. Selain itu, anemia defisiensi besi dapat juga disebabkan karena perdarahan saluran cerna, dan infeksi parasit.

  2. Anemia Normositik.Terdapat pada keadaan dimana level Hb yang rendah dengan MCV yang normal. Beberapa penyebab anemia normositik, yaitu kehilangan darah akut, penyakit kronik, hemolitik. Anemia aplastik juga menggambarkan keadaan seperti ini.

  3. Anemia Makrositik.Beberapa contoh anemia makrositik yaitu Anemia megaloblastik, Anemia Pernisiosa. Beberapa penyebab anemia makrositik adalah alkoholisme, dan obat obatan seperti Metrottexat, Zidovudine, dan obat obatan yang menghambat replikasi DNA.

ANEMIA PADA KEADAAN KHUSUS

Terdapat beberapa keadaan khusus yang dapat menyebabkan anemia. Keadaan keadaan seperti penyakit gagal ginjal kronis, pada penyakit hati, pada kelainan endokrin, dan Anemia karena infiltrasi sumsum tulang. Pada gagal ginjal kronis yang disertai uremia sering dihubungkan dengan kejadian anemia kronik dan pada keadaan tersebut bisa terjadi pansitopenia disebabkan depresi atau penekanan semua elemen sumsum tulang.

Pada penyakit hati dapat menyebabkan anemia melalui beberapa mekanisme yang berperanan. Hiperspleenisme, Kehilangan darah karena varises esofagus, akumulasi copper dalam sel eritrosit (pada penyakit Wilson), Aplastik pada hepatitis virus akut, dan karena defisiensi asam folat merupakan beberapa mekanisme terjadinya anemia pada penyakit hati.

Pada hipotiroid biasanya berupa anemia normositik normokormik atau dapat juga anemia hipokromik karena berhubungan dengan defisiensi besi, maupun gambaran anemia makrositik karena kekurangan vitamin B12. Kelainan endokrin lain seperti Hipopituarism dan penyakit Addison’s juga dapat menyebabkan Anemia.

Sumsum tulang bisa diinfiltrasi oleh penyakit non neoplastik atau neoplastik. Pada storage disease, diagnosis sangat mudah ditegakkan berdasarkan gambaran klinis yaitu adanya splenomegali, serta dihubungkan dengan pemeriksaan tertenti, dan hasil pemeriksaan sumsum tulang. Sedangkan penyakit neoplasma dapat menyebabkan pendesakan dalam sumsum tulang atau invasi ke bagian / organ lain.

Penyakit non neoplasma yang dapat menginfiltrasi sumsum tulang antara lain: storage disease, gaucher’s disease, nieman-pick disease, cystine storage disease, dan marbel bone disease (osteoporosis). Sedangkan yang termasuk neoplasma dibagi menjadi : primer (leukemia) , histiosit sel langerhans (letter-siwe disease), dan sekunder (neuroblastoma , limfoma non hodgkin’s, limfoma hodgkin’s, tumor Wilm’s, retinoblastoma dan rabdomiosarkoma).

LEUKOSIT

Leukosit dibagi menjadi dua kelompok besar fagosit dan imunosit. Granulosit, yang mencakup tiga jenis sel netrofil (polimorfonuklear), eosinofil, dan basfil. Bersama dengan monosit membentuk kelompok fagosit. Limfosit adalah sel yang kompeten secara imunologik dan membantu fagosit dalam pertahanan tubuh terhadap infeksi dan invasi asing lain. Dua ciri khas untuk sistem imun adalah kemamuan untuk menimbulkan spesifitas antigenuk dan fenomena memori imunologik.

Granulosit

  1. Netrofil. Sel ini mempunyai inti padat khas yang terdiri atas dua sampai lima lobus, dan sitoplas.a yang pucat dengan garis batas tidak beraturan mengandung banyak granula merah muda-biru (azurofilik) atau kelabu-biru. Lama hidup netrofil dalam darah hanya sekitar 10 jam.

  2. Preuksor netrofil. Prekusor paling awal yang dapat dikenali adalah mieloblas. Sumsum tulang normal mengandung sampai 4% mieloblas. Melalui pembelahan sel, mieloblas menghasilkan promielosit. Sel sel ini kemudian menghasilkan mielosit yang menghasilkan metamielosit melalui pembelahan sel.

  3. Monosit. Monosit biasanya berukuran lebih besar dari leukosit dara tepi lainnya dan mempunyai inti sentral berbentuk lonjong atau berlekuk dengan kromatin yang menggumpal.

  4. Eosinofil. Eosinofil mirip dengan netrofil, kecuali granula sitoplasmanya lebih kasar, lebih berwarna merah tua, dan jarang dijumpai lebih dari tiga lobus. Waktu transit eosinofil lebih lama dari netrofil. Sel ini memasuki eksudat infalamatorik dan berperan khusus dalam respon alergi, pertahanan terhadap parasit, dan pembuangan fibrin yang terbentuk selama inflamasi.

  5. Basofil. Sel ini mempunyai banyak granula sitoplasma yang gelap, menutupi inti, serta mengandung heparin dan histamin. Di dalam jaringan berubah menjadi sek mast. Basofil mempunyai tempat perlekatan imunoglobulin E dan degranulasinya disertai dengan pelepasan histamin.

Monosit

Monosit hanya sebentar berada dalam sumsum tulang dan, setelah bersirkulasi selama 20-40 jam, meninggalkan darah dan memasuki jaringan untuk menjadi matur dan melaksanakan fungsi utamanya. Lama hidup extravaskular setelah menjadi makrofag dapat selama beberapa bulan atau bahkan beberapa tahun. Monosit dapat menjalankan fungsi spesifik dalam jaringan yang berbeda, misalnya kulit, usus, hati, dll. Salah satu jalur yang sangat penting adalah jalur sel dendritik yang terlibat dalam presentasi antigen ke sel T. GM-CSF fan M-CSF terlibat dalam produksi dan aktivitasnya.

Pembentukan Granulosit Dan Monosit

Granulosit dan monosit dalam darah dibentuk dalam sumsum tulang dari suatu sel prekusor yang sama. Dalam seri granuopoietik, sel progenitor, mieloblas, promielosit, dan mielosit membentuk sekumpulan sel mitotik atau proliferatif. Sedangkan metamielosit, granulosit batang, dan segmen membentuk kompartemen pematangan pasca mitosis. Sejumlah besar netrofil batang dan segment ditahan dalam sumsum tulang sebagai kompertement penyimpanan atau persediaan. Sumsum tulang biasanya mengandung lebih banyak sel mieloid daripada eritroid. Dengan proporsi terbesar berupa netrofil dan metamielosit. Pada keadaan stabil atau normal, kompartemen penyimpanan sumsum tulang mengandung 10-15 kali dari jumlah granulosit yang ditemukan dalam sel darah tepi. Setelah pelepasannya, granulosit hanya menghabiskan waktu 6-10 jam dalam darah sebelum pidah ke dalam jaringan dimana meraka melaksanakan fungsi fagositiknya. Dalam aliran dara terdapat dua kelompok, kelompok yang di tepi dan kelompok yang sirkulasi kelompok yang ditepi tidak termasik dalam hitung darah. Netrofil rata rata menghabiskan waktu selama 4-5 hari di dalam jaringan sebelum mereka dirusak selama kerja pertahanan atau akibat penuaan.

Seri granulosit berasal dari sel progenitor sumsum tulang yang makin lama makin terspesialisasi. Banyak faktor pertumbuan yang terlibat dalam proses pematangan ini termasuk interleukin-1 (IL-1), IL-3, IL-5, IL-6, IL-11, GM-CSF (Granulocyte macrophage colony stimulating factor), G-CSF (CSF granulosit), dan M-CSF (CSF Monosit). Faktor faktor tersebut merangsang terjadinya proliferasi, diferensiasi, serta mempengarui fungsi sel matur tempat faktor tersebut bekerja.

Produksi granulosit dan monosit yang bertambah akibat adanya infeksi diindusi oleh menngkatnya produksi faktor pertumbuhan dari sel stroma dan limfosit T, yang dirangsang oleh endotoksin, IL-1 atau faktor nekrosis tumor (TNF).

Limfosit

Limfosit adalah sel yang kompeten secara imunologik dan membantu fagosit dalam pertahana tubuh terhadap infeksi dan invasi asing lain.. respon imun bergantung pada dua jenis limfosit, yaitu sel B dan sel T. Pada manusia, sel B berasal dari sel induk sumsum tulang. Sel T awalnya berasal dari sumsum tulang, kemudian bermigrasi ke timus tempat berdiferensiasi menjadi sel T matur selama perjalanan dari korteks menuju medula. Selama proses ini, sel T yang self reactive dibuang sedangkan sel T yang mempunyai sedikit spesifitas terhadap molekul antigen leukosit manusia (HLA).

Natural Killer cell (NK) adalah sel CD8+ sitotoksik yang tidak mempunyai reseptor sel T (TCR). Sel tersebut berukuran besar dengan granula sitoplasma dan biasanya mengekspresikan molekul permukaan CD16, CD56, CD57. Sel NK dirancang untuk membunuh sel target dengan ekspresi molekul HLA kelas satu yang rendah, seperti yang mungkin terjadi selama inveksi virus atau pada sel ganas. Sel NK melakukan hal ini dengan cara memperlihatkan sejumlah receptor untuk molekul HLA di permukaannya. Apabila molekul HLA tidak ada di sel target, sinyal inhibisi ini hilang dan sel NK kemudian dapat membunuh targetnya. Selain itu, sel NK memperlihatkan sitotoksisitas yang diperantarai sel dan tergantung antibodi (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC). Pada keadaan ini, antibodi berikatan dengan antigen di permukaan sel, kemudian sel NK berikatan dengan baian Fc antibodi yang terikat dan membunuh sel target.

  1. Pembentukan Limfosit Primer. Pada kehidupan pasca natal, sumsum tulang dan tmus adalah organ limfoid primer tempat berkambangnya limfosit. Organ limfoid sekunder tempat pembentukan respn imun spesifik adalah kelenjar getah bening, limpa, dan jaringan limfoid saluran cerna dan saluran nafas.

  2. Sirkulasi limfosit. Limfosit dalam darah tepi bermigrasi melalui venula pasca kapiler ke dalam substansi kelenjar getah bening atau kedalam limpa. Sel T terletak di zona perifolikular daerah korteks kelenjar getah bening, dan di selubung periarteriol yang mengelilingi arteriol sentralis limpa. Sel B secara selektif berkumpul dalam folikel kelenjar getah bening, limpa, di tepi subkapsular korteks, dan korda medular kelenjar getah bening. Limfosit kembali ke darah tepi melalui aliran limfatik eferen dan ductus thoracicus. Dalam darah tepi normal dan pusat germinal, banyak ditemukan sel helper CD4, tetapi dalam sumsum tulang dan usus, sub populasi selT yang utama adalah CD8 positif.

Permono B, Ugrasena IDG. Leukemia Akut. Dalam: Permono B, Sutaryo, Ugrasena, Windiastuti E, Abdulsalam M, penyunting. Buku ajar hematology onkologi anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2005.

Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential haematology. Edisi ke-4. Oxford: Blackwell Science Limited; 2001.

Tubergen DG, Bleyer A. The leukemias. Dalam: Behrman, Kligman, Jenson, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. Edisi ke-17. Philadelphia: Saunders; 2005.

Glader B. The Anemias. Dalam: Behrman, Kligman, Jenson, penyunting. Nelson textbook of pediatrics. Edisi ke-17. Philadelphia: Saunders; 2005.

Endang W, Moeslichan M. Anemia. Dalam: Permono B, Sutaryo, Ugrasena, Windiastuti E, Abdulsalam M, penyunting. Buku ajar hematology onkologi anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2005.

Sutaryo, Mulatsih S. Anemia pada keadaan khusus. Dalam: Permono B, Sutaryo, Ugrasena, Windiastuti E, Abdulsalam M, penyunting. Buku ajar hematology onkologi anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2005.

Almatsier S. Prinsip dasar Ilmu Gizi. Jakarta: PT Gramedia Pustaka Utama; 2001.

Soekirman. Ilmu gizi dan aplikasinya untuk keluarga dan masyarakat. Jakarta: Direktorat Jendral Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional; 2000.

Bakri B, Fajar I, Supariasa. Penilaian status gizi. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Jahari A, Abunain D, Tarwotjo. Pembandingan beberapa indeks atropmetri untuk pemantauan status gizi anak balita. Dalam: Gizi Indonesia. Edisi ke-11. 1987.

Artikel Lainnya: