Dokumentasi Berita Sains (2008-2013)
HOME - ARSIP - PENCARIAN

Penelitian Nyeri Pada Binatang Percobaan

(kesimpulan) Percobaan binatang untuk mengetahui kemungkinan mekanisme dan evaluasi intervensi terapetik mengenai nyeri sudah sering dilakukan. Model ini dapat menunjukkan berbagai gambaran klinik dari sindrom nyeri tetapi kurang bermakna dalam menunjukkan intensitas dan faktor-faktor kontribusi yang relevan terutama untuk menunjukkan nyeri neuropatik kronik. Meskipun ada banyak model nyeri dan spastisitas sentral maupun perifer pada percobaan binatang namun hanya sedikit sekali yang menguji seperti pada kondisi manusia yaitu: diabetik neuropati, kemoterapi dan imunoterapi tumor.

Model penelitian binatang telah digunakan secara luas untuk penelitian dasar nyeri dengan asumsi bahwa model ini dapat memprediksi potensi dan efikasi aksi farmakologi dan dalam beberapa kasus dapat menunjukkan respon molekular atau agen-agen yang berperan pada keadaan nyeri manusia. Berbeda dengan nyeri pada manusia, yang bentuknmya polimorfik maka nyeri pada binatang dapat ditaksir dengan memeriksa reaksinya terhadap berbagai rangsang kimia, termal dan mekanik, dengan latensi atau respon alamiah yang berubah karena nyeri. Pada review awal, Beecher mengumpulkan 60 publikasi asli pada tahun 1957 yang berhubungan dengan deskripsi, perkembangan, dan aplikasi test eksperimental mengenai nyeri pada binatang. Pada tahun 1999, lebih dari 425 laporan telah dipublikasikan. Jika eksperimen dibagi menjadi model akut, tissue injury, nerve injury dan central injury maka sampai tahun 1999 percobaan hanya dilakukan untuk model akut dan tissue injury, untuk ini tail-flick dan hot plate test pada umumnya digunakan. Didapatkan peningkatan publikasi yang progresif sejak tahun 1970 untuk penggunaan model formalin dan berbagai jenis tes yang melibatkan reaksi withdrawal pada telapak kaki terhadap rangsang mekanik atau allodynia taktil. Ini menunjukkan tingginya perhatian untuk mngetahui mekanisme nyeri dan perlunya metode yang reliabel untuk melakukan test intervensi pada model binatang. Merupakan jalan yang paling mudah pada binatang untuk menjelaskan dan menggambarkan berbagai model nyeri yaitu dengan membaginya dalam perbedaan rangsang yang dibutuhkan, waktu yang diperlukan untuk menimbulkan lesi atau respon dan identifikasi serabut nosiseptif afferen atau sistem spinal atau supraspinal yang terlibat (bila diketahui).

Perangsangan Berdurasi Pendek (Nyeri Fase Akut)

Test akut seperti hot plate, tail-flick dan paw pressure test membutuhkan stimulus berintensitas tinggi (seperti termal, mekanik atau kimia) dan tidak menguji binatang yang sebelumnya telah mengalami injury. Respon yang diukur adalah:

  1. Bereaksi langsung atau beberapa detik

  2. Inputnya menggunakan serabut A delta dan C

  3. Diketahui mengaktivasi kornu dorsalis spinalis dan sel-sel spesifik nosiseptif dan atau neuron Wide Dynamic Range (WDR).

Responnya proposional terhadap frekuensi perangsangan dan kelas serabut afferennya. Beberapa test akut berdasarkan perangsangan termal seperti tail-flick test yang menggunakan sumber radiasi panas dan timer otomatis untuk menentukan waktu withdrawal ekor. Variasi test ini dengan meningkatkan luas area perangsangan yaitu memberikan panas pada pangkal ekor, membutuhkan pencelupan seluruh ekor binatang dalam air panas. Tes termal dengan tail-flick test biasa digunakan secara luas untuk penelitian analgetik opioid yang akan memprediksi efek analgetik pada manusia.

Cara lain menggunakan test hot plate, disini mencit ditempatkan pada silinder ujung terbuka yang lantainya dapat dipanaskan secara tepat. Lantai yang dipanaskan pada temperatur konstan ini menghasilkan dua respon yang diukur dalam lamanya yaitu menjilat-jilat telapak kaki dan melompat-lompat. Kedua-duanya merupakan respon supraspinal yang terintegrasi. Garakan pertahanan tubuh yang kacau ini sangat kompleks pada tikus (bila dibandingkan dengan mencit) menyebabkan observasi dan identifikasinya sangat sulit. Sehingga penggunaan cara ini sangat tidak konsisten hasilnya.

Tekanan pada telapak kaki, atau hiperalgesia mekanik, adalah metode percobaan yang menggunakan tekanan dengan intensitas yang dapat dinaikkan pada daerah yang sempit di tumit, atau sangat jarang di ekor. Kaki atau ekor ditempatkan diantara dua permukaan datar yang tumpul dengan ujung berlapis plastik yang ditempatkan di sistem roda gigi yang dapat digerakkan sepanjang berkas cahaya sebagai jalur yang dapat dibaca secara otomatis dengan bantuan cursor. Peningkatan tekanan dihentikan bila binatang menggerakkan ekornya dan tekanan/gaya pada saat ini dapat dibaca dalam gram sebagai ambang respon. Tetapi pengukuran dengan cara ini sulit diulang dan lebih sering digunakan ketika telapak kaki mengalami lesi sebelumnya karena inflamasi atau luka pada saraf; kemudian nilai ambangnya dibandingkan dengan kaki yang tak ada lesi.

Prangsangan Berdurasi Panjang (Nyeri Tonik)

Percobaan ini menggunakan bahan iritan, berupa bahan-bahan kimia asing yang merangsang resptor nosiseptif. Bahan-bahan ini berbeda dengan metode pengujian nyeri lainnya yaitu:

  1. Bahan-bahan ini tidak mengukur nilai ambang respon.

  2. Bahan ini digunakan mengukur secara kuantitatif perilaku setelah perangsangan yang bervariasi dalam potensi dan waktu

  3. Tidak digunakan untuk menilai nyeri kronis karena masa kerjanya pendek dalam beberapa menit sampai sepuluh menit.

Karena pengujian perangsangan jangka panjang biasanya digunakan sebagai model nyeri tonik, maka penggunaan bahan-bahan ini dilakukan secara injeksi intradermal atau intraperitoneal.

Nyeri inflamasi kronik yang biasanya berlangsung selama beberapa minggu menggunakan cara pemberian intrakapsular kristal urat, Freud’s Adjuvant, capsaicin atau carrageenin. Nyeri kronik pada tikus ini digunakan sebagai model artritis pada manusia dan untuk mengamati keamanan dan kemanjuran berbagai obat antiinflamasi nonsteroid, termasuk penghambat COX-1 dan COX-2 yang biasa digunakan pasien-pasien nyeri inflamasi.

Pengujian Lesi Saraf Perifer

Berbagai macam model nyeri telah dikembangkan untuk menguji lesi pada saraf perifer, misalnya saraf ischiadicus untuk menghasilkan hipersensitivitas perilaku sesaat atau permanen seperti alodinia taktil atau hiperalgesia termal. Hipersensitivitas terjadi dalam beberapa hari pasca lesi dan menyebabkan nyeri kronis. Lesi saraf parsial seperti ligasi unilateral nervus ischiadicus (chronic constriction injury=CCI) menyebabkan binatang mempertahankan satu tumitnya ke arah tertentu. Tergantung kuatnya ligasi, alodinia dan hiperalgesia dapat sembuh dalam 8 minggu atau kadang-kadang sampai beberapa bulan. Model seperti ini bisa menyebabkan nyeri spontan, karena terjadi penekanan nafsu makan dan perilaku nosiseptif. Perilaku nosiseptif spontan sering terjadi tetapi sering timbul perilaku yang tak diharapkan atau kesulitan dalam pengukuran. Model ini sudah banyak digunakan untuk berbagai penelitian sensitisasi spinal maupun supraspinal setelah CCI, dasar-dasar genetiknya dan penelitian intervensi terapi untuk nyeri yang disebabkan lesi saraf parsial.

Hampir sama dengan model CCI adalah ligasi ringan pada radiks dorsalis atau radiks L5 secara terpisah yang dilakukan oleh Seltzer dan Chung. Cara ini akan menimbulkan alodinia taktil dan hiperalgesia termal, onset terjadi seketika dan hipersensitifnya berlangsung lama (>10 minggu). Ligasi unilateral (model Seltzer) segera akan menimbulkan nyeri neuropatik yang tergantung pada saraf simpatis dalam beberapa bulan berikutnya dan mirip dengan kejadian kausalgia pada manusia. Jika dapat dilakukan simpatektomi dengan membuang secara bilateral hubungan ke L2 sampai L6 setelah lesi saraf (model Chung) akan menyembuhkan alodinia taktil dan hiperalgesia termal, yang menunjukkan bahwa lesi saraf pada ligasi nervus ischiadicus ini terpelihara karena adanya keterlibatan saraf simpatis. Selain beberapa model tersebut diatas juga telah dikembangkan beberapa model penelitian untuk lesi saraf perifer seperti transeksi lengkap saraf perifer, sciatic cryoneurolysis dan injeksi obat-obat kemoterapi seperti vinkristin.

Model Nyeri Sentral

Manifestasi klinis nyeri kronik setelah lesi medula spinalis sering terjadi tetapi jarang dilaporkan terutama pada orang-orang yang mengalami cedera medula spinalis. Nyeri neuropatik sentral kenyataannya sulit untuk diterapi. Nyeri neuropatik adalah nyeri kronis yang paling sering terjadi bersama dengan lesi medula spinalis.93,94 30%-70% diantaranya menjadi nyeri sentral yang moderat. Nyeri ini sebagai akibat proses abnormal input sensoris karena kerusakan sistem saraf sentral. Nyeri nosiseptif yang berhubungan dengan lesi medula spinalis adalah:

  1. Nyeri muskuloskeletal atau viseral dan bertempat pada struktur yang berkaitan.

  2. Biasanya dinyatakan sebagai nyeri tumpul, ngilu, nyeri gerak dan hilang bila istirahat.

  3. Sering hilang dengan pemberian opioid atau NSAID.

Rangsang spesifik atau penyebab nyeri neuropatik seringkali sulit diidentifikasi dan nyeri jenis ini sudah dikenal tidak berespon dengan pengobatan konvensional. Nyeri karena lesi medula spinalis (disebut juga nyeri sentral, disestetik atau difus) adalah nyeri neuropatik pada atau dibawah segmen lesi dan sering bersifat difus atau sulit dilokalisasi. Nyeri sentral pada model binatang yang merupakan efek nosiseptif setelah lesi medula spinalis, alodinia atau hiperalgesia tergantung observasi langsung dan pengukuran perilaku melawan efek nosiseptif seperti menarik diri dari rangsangan pada ekstremitas atau ekor. Tetapi pada manusia terutama nyeri di bawah segmen pasca lesi total transversal medula spinalis, ada disosiasi antara nyeri kronis yang dilaporkan dan timbulnya nyeri nosiseptif, sehingga model binatang yang menggunakan reflek menarik diri ekstremitas terhadap rangsang taktil atau termal harus diinterpretasi dengan hati-hati.

Sensasi abnormal dan disestesia adalah gambaran umum pada nyeri yang dilaporkan pada manusia setelah lesi medula spinalis. Sedangkan pada model nyeri sentral binatang, adanya perawatan diri yang berlebihan dan reflek otonom menunjukkan sensasi abnormal dan menunjukkan suatu disestesia/nyeri. Salah satu model awal kerusakan medula spinalis yang menghasilkan perilaku nyeri neuropatik dalah model iskemik. Model ini menggunakan laser untuk membuat kerusakan lokal pada pembuluh darah spinal, disini terjadi periode akut hipersensitivitas dan alodinia taktil yang berhubungan dengan turunnya inhibisi Gamma-aminobutyric Acid (GABA) karena menurunnya sintesa GABA di kornu dorsalis. Model ini tidak sensitif dengan pemberian morfin intratekal. Model binatang lainnya yang lebih baru dan umumnya digunakan untuk evaluasi regenerasi model lesi medula spinalis adalah weight-drop contusion dan complete transection. Model ini relatif sulit untuk mempelajari perilaku hipersensitif seperti alodinia dan hiperalgesia karena variabilitas hasilnya sangat besar. Akan tetapi lesi kontusi dan lesi sentral medula spinalis dapat mendemonstrasikan penurunan ambang perilaku nosiseptif dengan perangsangan sesuai dermatom dan alodinia taktil pada respon kulit, dan dalam beberapa kasus menggunakan reflek menarik diri telapak kaki atau tekanan kecil telapak kaki pada kontusi moderat. Baik model kontusi maupun transeksi lebih baik digunakan untuk metode biokimia dan elektrofisiologik untuk menilai marker/penanda pada segmen yang mengalami nyeri neuropatik.

Electric Foot Shock

Metode electric foot shock sudah banyak digunakan untuk penelitian-penelitian terutama menggunakan binatang. Binatang percobaan ditempatkan pada tempat tertentu untuk mendapatkan arus listrik secara langsung. Zhang dkk menyampaikan bahwa kontak langsung dengan arus listrik pada binatang percobaan dapat menimbulkan stress dan nyeri. Untuk menimbulkan stress tanpa nyeri maka arus yang digunakan kecil dan harus dilakukan secara berulang, karena dengan cara berulang inilah yang dikatakan secara statistik mempunyai relevansi klinis. Untuk menimbulkan stress pada mencit digunakan renjatan 0,5 detik setiap 5 detik selama 30 menit dalam 5 hari berturut-turut. Arus listrik yang digunakan sekecil mungkin dan secara berkala dipantau tidak melebihi 1mA. Renjatan akan menimbulkan nyeri bila arusnya dibesarkan dan manifestasi yang bisa diamati adalah perubahan perilaku pada mencit seperti melompat atau mencicit. Pemberian renjatan secara berulang ini dilaporkan tidak mempengaruhi jumlah limfosit intraepitelial (=Intra epithelial Lymphocyte= IEL) dan subset CD3+ IEL, tetapi akan menekan produksi IFN-g IEL yang diduga akibat naiknya kadar kostikosteron. Chida dkk memberikan renjatan sebesar 7,5 detik setiap 2 menit selama 1 jam dengan arus listrik sebesar 0,5 mA. Dilaporkan terjadi peningkatan kadar TNF-a pada hati mencit yang defisiensi IL-6 sementara pada mencit biasa TNF-a nya tidak meningkat. Sehingga peneliti menyimpulkan bahwa IL-6 mempunyai peranan penting untuk menekan produksi TNF-a di hepar. Namun demikian terbukti bahwa peningkatan IL-6 yang mempunyai efek antiapoptosis tidak dapat melindungi lesi hepar yang diakibatkan stress karena electric foot shock, dilihat dari tidak berbedanya ALT terhadap kontrol.

Tsuji dkk memanfaatkan electric foot shock untuk menguji ambang nyeri mencit setelah mendapatkan obat-obatan. Alat untuk menguji ambang nyeri terhadap rangsang listrik tersebut dibuat oleh Muromachi Kikai-Jepang. Mencit diadaptasikan dulu terhadap lingkungan selama 15 menit sebelum pemberian renjatan listrik. Masing-masing seri terdiri dari 10 renjatan dengan intensitas yang meningkat mulai 0,01 mA; 0,02 mA; 0,04 mA; 0,06 mA; 0,08 mA; 0,1 mA; 0,2 mA; 0,4 mA; ; 0,6 mA dan 0,8 mA. Lama renjatan adalah 2 detik dan renjatan diberikan dengan interval 30 detik. Yang diukur adalah sentakan kaki (yaitu apabila kaki depan diangkat dari lantai) atau lompatan (keempat kaki diangkat bersama-sama dari lantai). Hasil penelitiannya menunjukkan bahwa aktivasi reseptor 5HT1A (tetapi bukan reseptor benzodiazepin) mempunyai efek ganda dalam learning dan memory untuk menentang kejadian nyeri yang tergantung interval waktu aktivasi reseptor. Pemberian electric foot shock akan meningkatkan katekolamin adrenal dan pelepasan substansi P. Hal ini terjadi karena electric foot shock akan mengaktivasi sel-sel medula adrenal yang mengandung katekolamin dan substansi P, sel-sel ini tidak dapat diaktivasi dengan hipoglikemi yang diinduksi insulin. Electric foot shock sebesar 0,6mA sebanyak 120 kali selama 60 menit yang diberikan selama 7 hari akan menyebabkan naiknya kadar kortikosteron plasma pada hari ke- 1, 3, 5 dan 7 bila dibandingkan kontrol. Kadar kortikosteron tertinggi dicapai pada hari ke-3. Akibatnya aktivitas sel NK (Natural Killer) lien, Lymphokine-Activated Killer (LAK) dan aktivitas sel T sitolitik serta reseptor sel NK turun secara signifikan. Inhibisi terhadap sel NK, LAK dan aktivitas sitolitik sel T tersebut terjadi karena electric foot shock akan mempengaruhi reseptor sel NK, granzyme dan perforin.

PUSTAKA

Moura AC, Werneck-Barroso E, Rosas EC, Henriques MG, Cordeiro RS. Opposite cellular accumulation and nitric oxide production in vivo after pleural immunization with M. leprae or M. bovis BCG. Int J Mol Med 1999 Jan; 3(1): 69-71.

Zhang X, Okutsu M, Kanemi O, Gametchu B, Nagatomi R. Repeated Stress Suppress Interferon-g Production by Murine Intestinal Intraepithelial Lymphocytes. Tohoku J Exp Med 2005; 206: 203-12.

Tsuji M, Takeda H, Matsumiya T. Modulation of Passive Avoidance in mice by the 5-HT1A Receptor agonist Flesinoxan: Comparison with the Benzodiazepine Receptor Agonist Diazepam. Neuropsycho-pharmacology 2003;28:664-74

Yaksh TL. Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically defined models. TIPS 1999;20:329-37.

Beecher HK. The measurement of pain: prototype for the quantitative study of subjective responses. Pharmacol Rev 1957;9:159-209.

Le Bars D, Gozariu M, Cadden SW. Animal models of nociception. Pharamacol Rev 2001;53:597-652.

Yezierski RP. Pathophysiology and animal models of spinal cord injury pain. In: Yezierski RP, Burchiel KJ, editors. Spinal cord injury pain: assessment, mechanisms, management. Seattle: IASP Press; 2002. p. 117-36.

Bass WB, Vanderbrook MJ. A note on an improve method of analgesic evaluation. J Am Pharm Assoc Sci Ed 1952;41:569-70.

Ben-Bassat J, Peretz E, Sulman FG. Analgesimetry and ranking of analgesic drugs by the receptacle method. Arch Int Pharmacodyn Ther 1959;122:434-47.

O'Callaghan JP, Holzman SG. Quantification of the analgesic activity of narcotic antagonists by a modified hot plate procedure. J Pharmacol Exp Ther 1975;192:497-505.

Green AF, Young PA, Godfrey EI. A comparison of heat and pressure analgesimetric methods in rats. Br J Pharmacol 195 1;6:572-85.

Coderre TJ, Wall PD. Ankle joint urate arthritis (AJUA) in rats: an alternative animal model of arthritis to that produced by Freund’s adjuvant. Pain 1987;28:379-93.

Otsuki T, Nakahama I, Niizuma H, Suzuki J. Evaluation of the analgesic effects of capsaicin using a new rat model for tonic pain. Brain Res 1986;365:235-40.

Tonussi CR, Ferreira SH. Rat knee-joint carrageenin incapacitation test: an objective screen for central and peripheral analgesics. Pain 1992;48:421.

Zimmerman M. Pathobiology of neuropathic pain. Eur JPharmacol 2001;429:23-37.

Bennett GJ, Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988;33:87-107.

Aley KO, Levine JD. Different peripheral mechanisms mediate enhanced nociception in metabolic/toxic and traumatic painful peripheral neuropathies in the rat. Neurosci 2002;1 11:389-97.

Danziger N, Gautron M, Le Bars D, Bouhassira D. Activation of diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in rats with an experimental peripheral mononeuropathy. Pain 2001;91:287-96.

Kontinen VK, Meert TF. Vocalization responses after intrathecal administration of ionotropic glutamate receptor agonists in rats. Anesth Analges 2002;95:997-1001.

Dai Y, Iwata K, Kondo E, Morimoto T. A selective increase in Fos expression in spinal dorsal horn neurons following graded thermal stimulation in rats with experimental mononeuropathy. Pain 2001 ;90:287-96.

Draisci G, Kajander KC, Dubner R, Bennett GJ. Upregulation of opioid gene expression in spinal cord evoked by experimental nerve injuries and inflammation. Brain Res 199 1;560: 186-92.

Kim DS, Choi Jo, Rim HD, Cho HJ. Downregulation of voltage-gated potassium channel alpha gene expression in dorsal root ganglia following chronic constriction injury of the rat sciatic nerve. Brain Res Mol Brain Res 2002; 105:146-52.

Kim DS, Lee SJ, Park SY, Yoo HJ. Differentially expressed genes in rat dorsal root ganglia following peripheral nerve injury. Neuroreport 2001 ;12:3401-5.

Eaton MJ. Emerging cell and molecular strategies for the study and treatment of painful peripheral neuropathies. J Peripher Nerv Sys 2000;5:59-74.

Cejas PJ, Martinez M, Karmally S, McKillop M. Lumbar transplant of neurons genetically modified to secretebrain-derived neurotrophic factor attenuate allodynia and hyperalgesia after sciatic nerve constriction. Pain 2000; 86:195-210.

Eaton MJ, Blits B, Ruitenberg MJ, Verhaagen J. Amelioration of chronic neuropathic pain by adenoassociated viral (AAV) vector-mediated overexpression of BDNF in the rat spinal cord. Gene Ther 2002;9: 13 87-95.

Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992;50:355-63.

Kim SH, Na HS, Sheen K, Chung JM. Effects of sympathectomy on a rat model of peripheral neuropathy. Pain 1 993;55 :85-92.

Wall PD, Devor M, Inbal R, Scadding JW. Autotomy following peripheral nerve lesions: experimental anesthesia dolorosa. Pain 1 979;7: 103-11.

DeLeo J, Coombs D, Willenbring S, Colburn RW. Characterization of a neuropathic pain model: sciatic cryoneurolysis in the rat. Pain 1994;56:9-16.

Aley KO, Reichling DB, Levine JD. Vincristine hyperalgesia in the rat: a model of painful vincristine neuropathy in humans. Neurosci 1996;73:259-65.

Bonica JJ. Introduction: semantic, epidemiologic, and educational issues. In: Casey KL, editor. Pain and central nervous system disease. New York: Raven Press; 1991. p. 13-29.

Yezierski RP. Pain following spinal cord injury: the clinical problem and experimental studies. Pain 1996;68:185–94.

Burchiel KJ, Hsu FP. Pain and spasticity after spinal cord injury: mechanisms and treatment. Spine 2001 ;26:S146-60.

Bowsher D. Central pain: clinical and physiological characteristics. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61 :62-9.

Vierck CJ, Siddall P, Yezierski RP. Pain following spinal cord injury: animal models and mechanistic studies. Pain 2000;89: 1-5.

Putke JD, Richards JS, Hicken BL, Ness TJ. Pain classification following spinal cord injury: the utility of verbal descriptors. Spinal Cord 2002;40: 118-27.

Widerstrom-Noga E. Chronic pain and nonpainful sensations after spinal cord injury: is there a relation? Clin J Pain 2003;19:39-47.

Wiesenfeld-Hallin Z, Aldskogius H, Grant G, Hao J. Central inhibitory dysfunctions: mechanisms and clinical implications. Behav Brain Sci 1997;20:420-5.

Yu W, Hao J-X, Xu X-J, Hokefelt T. Spinal cord ischemia reduces mu-opioid receptors in rats: correlation with morphine sensitivity. Neuro Report 1999;10:87-91.

Hubscher CH, Johnson RD. Changes in neuronal receptive field characteristics in caudal brain stem following chronic spinal cord injury. J Neurotrauma 1999;16:533-41.

Lindsey AE, LoVerso RL, Tovar CA, Hill CE. An analysis of changes in sensory thresholds to mild tactileand cold stimuli after experimental spinal cord injury in the rat. Neurorehabil Neural Repair 2000;14:287-300.

Hulsebosch CE, Xu GY, Perez-Polo JR, Westlund KN. Rodent model of chronic central pain after spinal cordcontusion injury and effects of gabapentin. J Neurotrauma 2000; 17:1205-17.

Siddall P, Xu CL, Cousins M. Allodynia following traumatic spinal cord injury in the rat. Neuro Report 1995;6:1241-4.

Scheifer C, Hoheisel U, Trudrung P, Unger T. Rats with chronic spinal cord transection as a possible model for the at-level pain of paraplegic patients. Neurosci Lett 2002;323:117-20.

Hains BC, Yucra JA, Hulsebosch CE. Reduction of pathological and behavioral deficits following spinal contusion injury with selective cyclooxygenase-2 inhibitor. J Neurotrauma 2001;18:409-23.

Mills CD, Hulsebosch CE. Increased expression of metabotropic glutamate receptor subtype 1 on spino thalamic tract neurons following spinal cord injury in the rat. Neurosci Lett 2002;3 19:59-62.

Mills CD, Johnson KM, Hulsebosch CE. Role of group II and group III metabotropic glutamate receptors in spinal cord injury. Exp Neurol 2002; 173:153-67.

Qiu J, Nesic O, Ye Z, Rea H. Bcl-xL expression after contusion to the rat spinal cord. J Neurotrauma 2001;18: 1267-78.

Chida Y, Sudo N, Motomura Y, Kubo C. Electric Foot-Shock Stress Drives TNF-a Production in the Liver of IL-6-Deficient Mice. Neuroimmunomodulation 2004;1 1:419-24.

Vaupel R, Jarry H, Schlomer HT, Wuttkke W. Differential response of substance P – containing subtypes of adrenomedullary cells to different stressors. Endocrinology 1988; 123 :2 140-5.

Li Qing, Liang Zaifu, Nakadai A, Kawada T. Effect of electric foot shock and psychological stress on activities of murine splenic natural killer and lymphokine-activated killer cells, cytotoxic T lymphocytes, natural killer receptors and mRNA transcripts for granzymes and perforin. The International Journal on the biology of Stress, June 2005;8(2): 107-16.

Artikel Lainnya: