KeSimpulan.com Dokumentasi Berita Sains
(2008-2013)
HOME - ARSIP - PENCARIAN

Friday, May 15, 2009

Proses Pembentukan Imunitas Tubuh

(kesimpulan)

LANGKAH PENGENALAN (RECOGNITION)

Limfosit B dapat mengenali antigen tanpa bantuan sel lain, akan tetapi Limfosit T akan menanggapi antigen apabila disajikan oleh sel penyaji antigen. Sel yang dapat menyajikan antigen tersebut antara lain adalah:

  1. Makrofag.
  2. Sel dendritik (“Dendritic Cell”) yang terdapat dalam jaringan lymfoid.
  3. Sel limfosit B.
  4. Sel Langerhans dikulit dan lain-lain.

Limfo sit T hanya akan menanggapi antigen apabila disajikan oleh sel penyaji karena sel T hanya akan mengenali imunogen yang terikat pada protein Major Histocompatibility Complex (MHC) yang ada pada permukaan sel-sel penyaji. Ada dua kelas yang berbeda untuk protein MHC, yang masing-masing akan dikenali oleh 2 subset limfosit T. MHC kelas I akan diekspresikan oleh seluruh sel-sel tubuh dan digunakan untuk menyajikan substansi-substansi ke sel T CD8+ yang bersifat sitotoksik. Jadi semua sel tubuh dapat mempresentasikan antigen kepada sel T sitotoksik dan menyajikannya sebagai target respon sitotoksik.

MHC kelas II hanya diekspresikan oleh makrofag dan beberapa tipe sel lain dan mempresentasikan antigen kepada sel T CD4+, yang berfungsi sebagai sel helper. Karena aktivasi sel helper dibutuhkan untuk keseluruhan respon imun, maka APC yang memiliki MHC Kelas II merupakan poros dalam pengaturan respon ini. Untuk selanjutnya istilah APC biasanya dipakai untuk menyatakan sel-sel khusus yang memiliki protein MHC II.

Imunogen eksogen dapat ditangkap melalui bermacam-macam cara. Makrofag adalah salah satu sel APC yang memiliki sifat sangat fago sit sehingga selalu siap menangkap bagian¬bagian imunogen. Sel-sel APC lain memiliki kemampuan fagosit kecil dan cenderung melakukan endositosis dengan perantara reseptor atau pinositosis. Suatu cara yang juga dilakukan sangat efektif oleh makrofag.

Makrofag akan memasukkan protein asing ekstrasel dengan cara endositosis protein tersebut ke endosome. Kemudian terjadi proses proteolitik protein asing tersebut pada lingkungan asam endosom atau lisosom sehingga terbentuk fragmen-fragmen peptida asing. Sementara itu di retikulum endoplasma terjadi sintesis molekul MHC II. MHC II yang terikat dalam vesikel eksositik akan berikatan dengan fragmen peptida asing yang telah diproses oleh endosome di vesikel endositik khusus. Ikatan fragmen Peptida asing dengan MHC II akan diekspresikan ke permukaan sel sebagai kompleks peptida antigen asing Molekul MHC II. Kompleks peptida antigen asing Molekul MHC II inilah yang akan dikenali oleh sel T CD4+. Sel T CD4+ akan mengenali kompleks tersebut apabila peptidanya asing dan MHCnya milik sendiri.

LANGKAH AKTIVASI

Setelah pengenalan terhadap antigen terjadilah respon biologi sel T. Sel T akan berikatan dengan kompleks fragmen peptida asing-self MHC. Setelah berikatan maka dimulailah langkah berikutnya yaitu langkah aktivasi. Untuk memulai langkah aktivasi ini dibutuhkan signal pertama yaitu ikatan antara antigen dengan antigen reseptor dan signal kedua yaitu aktivasi sel T oleh molekul-molekul kostimulator. Salah satu yang terpenting dan merupakan jalur khusus untuk aktivasi sel T yaitu melibatkan molekul permukaan CD28 yang akan berikatan dengan molekul kostimulator B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86) yang diekspresikan oleh sel APC. CD28 mengirimkan sinyal yang meningkatkan respon sel T terhadap antigen. Molekul permukaan sel T yang lain yaitu CTLA-4 juga berikatan dengan B7-1 dan B7-2 tetapi berlawanan dengan CD28, molekul ini mengirimkan sinyal yang menghambat sel T. CD28 diekspresikan pada 80% sel T CD4+ manusia dan 50% oleh sel T CD8+ dan jumlah CD28 yang diekspresikan akan meningkat setelah stimulasi sel T.132 Lain halnya dengan CTLA-4 yang tak dapat ditemukan pada resting T Cells, tetapi ekspresinya diinduksi setelah aktivasi sel T dan kadar maksimalnya dicapai dalam 48 jam.

Molekul B7 didapati pada APC profesional, termasuk sel B, sel dendritik dan mono sit. Pada umumnya tidak didapati pada keadaan sel istirahat tetapi akan diinduksi oleh beberapa stimuli termasuk reaksi silang membran Ig pada sel B dan sitokin pada sel B dan mono sit. Pengecualian terjadi pada sel dendritik yang tetap mengekspresikan banyak B7-2. Ada perbedaan kinetik pada induksi B7-1 dan B7-2. Pada B7-2 kenetik terjadi setelah 6 jam sementara B7-1 dibutuhkan waktu 24 jam. CD28 dan CTLA-4 sama-sama berikatan dengan molekul B7 tetapi afinitas ikatan CTLA-4 lebih kuat bila dibandingkan dengan CD28. Meskipun secara detail belum jelas tetapi mekanisme CD28/CTLA-4-B7-1/B7-2 mengaktivasi sel T dengan jalurnya sendiri dan merupakan regulasi yang komplek yang tentu saja berfungsi sebagai saklar respon imun yang akan di”on”kan bila diperlukan dan di”off”kan bila tidak dibutuhkan.

Setelah limfosit T teraktivasi kemudian menjadi berfungsi biologis yang memungkinkan limfosit T mengadakan respons yang bermanfaat terhadap antigen asing tersebut misalnya mengeluarkan sitogen sehingga menghancurkan sel sasaran (“Target Cell”) yang memiliki antigen yang dituju.

Proliferasi limfosit T sebagai jawaban terhadap pengenalan antigen terutama bekerja melalui jalan pertumbuhan autokrin (“Autocrine Growth Pathway”). Limfo sit T mengeluarkan sitokin peningkat pertumbuhan dan menampilkan reseptor pada sel permukaan bagi sitokin ini. Faktor pertumbuhan autokrin (yang juga berfungsi sebagai parakrin) bagi limfosit antara lain adalah IL-2, IL-4. Respon proliferasi ini adalah pembiakan klon dari limfosit T yang spesifik bagi antigen tersebut.

Beberapa sel T ini kemudian berkembang menjadi sel T pengingat antigen spesifik (“Antigen-Specific Memory T Cells”). Dengan demikian aktivasi limfo sit terdiri dari 5 langkah yaitu:

  1. Peristiwa penyampaian isyarat awal
  2. Aktivasi transkripsi berbagai gen
  3. Timbulnya molekul permukaan sel yang baru
  4. Sekresi sitokin
  5. Induksi aktivitas mitosis.

LANGKAH PELAKSANAAN EFEKTOR

Fungsi fisiologis respon imun spesifik adalah mengeliminasi antigen. Setelah langkah-langkah tersebut diatas maka dimulailah langkah pelaksanaan efektor yang diambil dan dipacu dari sistem imun alamiah dan imunitas spesifik. Langkah pelaksanaan efektor meliputi:

  1. Produksi sitokin oleh limfosit T dan beberapa sel-sel non limfoid yang merupakan “soluble mediator” pada imunitas alami dan imunitas spesifik.

  2. Kehadiran sel-sel efektor dari imunitas seluler termasuk limfosit T, makrofag dan sel NK yang ikut serta dalam reaksi inflamasi karena dan fungsinya sebagai pertahanan pertama terhadap mikroba intraseluler.

  3. Bekerjanya sistem komplemen

  4. Reaksi khusus yang berhubungan dengan imunitas humoral.

FUNGSI DAN PERTUMBUHAN SUBSET SEL T YANG MENGHASILKAN SITOKIN BERBEDA

Sel T CD4+ yang telah teraktivasi akan berdiferensiasi tergantung tipe stimulan terutama adalah sitokin yang dihasilkan pada saat pengenalan antigen. Sitokin terpenting yang dihasilkan sel Th1 pada fase efektor adalah IFN-g. IFN-g akan memacu aktivitas pembunuhan mikroba sel-sel fagosit dengan meningkatkan destruksi intrasel pada mikroba yang difagositosis. Jadi fungsi pokok efektor Th1 adalah adalah sebagai pertahanan infeksi dimana proses fagositosis sangat diperlukan. Th1 juga mengeluarkan IL-2 yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan autokrin dan memacu proliferasi dan diferensiasi sel T CD8+. Jadi Th1 berfungsi sebagai pembantu (helper) untuk pertumbuhan sel limfosit T sitotoksik yang juga meningkatkan imunitas terhadap mikroba intrasel. Sel-sel Th1 memproduksi LT yang meningkatkan pengambilan dan aktivasi netrofil.

Karakteristik sitokin yang dihasilkan Th2 adalah IL-4 dan IL-5. Sehingga Th2 adalah mediator untuk reaksi alergi dan pertahanan infeksi terhadap cacing dan arthropoda. Th2 juga memproduksi sitokin seperti IL-4, IL-13 dan IL-10 yang bersifat antagonis terhadap IFN-g dan menekan aktivasi makrofag. Jadi Th2 kemungkinan berfungsi sebagai regulator fisiologis pada respon imun dengan menghambat efek yang mungkin membahayakan dari respon Th1. Pertumbuhan yang berlebihan dan tak terkontrol dari Th2 berhubungan dengan berkurangnya imunitas seluler terhadap infeksi mikroba intraseluler seperti mikobakteria.

Diferensiasi Sel T CD4+ menjadi Th1 dan Th2 tergantung sitokin yang diproduksi pada saat merespon mikroba yang memacu reaksi imunitas. Beberapa bakteria intaseluler seperti Listeria dan Mycobakteria dan beberapa parasit seperti Leishmania menginfeksi makrofag dan makrofag merespon dengan mengeluarkan IL-12. Mikroba lain mungkin memacu produksi IL-12 secara tidak langsung. Misalnya virus dan beberapa parasit memacu sel NK untuk memproduksi IFN-g yang memacu makrofag mengeluarkan IL- 12. IL- 12 berikatan dengan Sel T CD4+ sehingga memacu untuk menjadi sel Th1. IL- 12 juga meningkatkan produksi IFN-g dan aktivitas sitolitik yang dilakukan oleh sel T sitotoksik dan sel NK sehingga memacu imunitas seluler. IFN-g yang diproduksi Th1 akan menghambat proliferasi sel Th2 sehingga meningkatkan dominasi sel Th1.

Diferensiasi Sel T CD4+ menjadi Th2 dipacu oleh IL-4. Peranan IL-4 untuk memacu diferensiasi sel T CD4+ menjadi Th2 menimbulkan pertanyaan, darimana datangnya IL-4 sebelum Th2 dipacu karena sel Th2 adalah sumber utama IL-4. Ternyata Sel T CD4+ mengeluarkan IL-4 dalam jumlah kecil pada saat aktivasi inisial. Apabila antigen bersifat persisten dan berada dalam konsentrasi tinggi maka konsentrasi lokal IL-4 perlahan-lahan akan meningkat. Jika antigen tidak memicu inflamasi dengan mengeluarkan IL-12 maka hasilnya adalah peningkatan diferensiasi Sel T ke subset Th2 dan terjadi penumpukan efektor Th2. Jadi respon terhadap parasit cacing dan alergen lingkungan yang menyebabkan bergeser ke Th2 adalah stimulasi sel T yang persisten dan berulang-ulang dengan inflamasi yang kecil atau aktivasi makrofag. Keterangan lain yang diajukan adalah produksi IL-4 oleh tipe sel lain dan perbedaan struktur antigen atau signal yang melengkapi APC selain sitokin. Faktor genetik juga mempengaruhi apakah akan bergeser ke Sel Th1 atau Th2.

MAKROFAG TERAKTIVASI

Proses pengaktivan makrofag bukanlah proses tunggal. Untuk melihat apakah makrofag teraktivasi maka dilakukan pengukuran tertentu misalnya kemampuan killing terhadap mikroba. Pengukuran lain misalnya adalah kemampuan killing terhadap sel tumor. Aktivasi makrofag diakibatkan adanya peningkatan transkripsi gen-gen. Karena adanya peningkatan ekspresi gen-gen tersebut maka makrofag dapat melakukan fungsi yang tidak dapat dilakukan oleh sel yang sama dalam keadaan istirahat. Fungsi tersebut antara lain adalah killing bakteria yang sudah difagositosis. Sitokin aktivator makrofag yang poten adalah IFN-g. IFN-g bukanlah satu-satunya sitokin yang mengaktivasi makrofag, tetapi makrofag juga diaktivkan oleh kontak dengan limfosit T melalui CD 40.

Makrofag teraktivasi akan meningkat kemampuan Killing-nya terhadap mikroorganisme

Killing terhadap bakteria menyangkut proses fagosistosis dan pembentukan Reactive Oxygen Species (ROS). Sitokin seperti IFN-g akan meningkatkan baik endositosis maupun fagositosis oleh monosit. Fagositosis terhadap partikel tertentu dapat ditingkatkan dengan opsonisasi bakteria yaitu dengan melapisi bakteria dengan molekul IgG atau komplemen. IFN-g menyebabkan ekspresi reseptor dengan ikatan kuat terhadap bagian Fc dari IgG pada makrofag meningkat. Setelah bakteria masuk ke dalam sel maka makrofag akan melakukan pembunuhan dengan pembentukan Reactive Oxygen Species (ROS) melalui jalur Reactive Oxygen Intermediates (ROI).

Tidak seperti makrofag manusia, makrofag mencit mempunyai mekanime mikrobisidal kedua yang sangat penting. Pada perlakuan makrofag mencit yang diberi IFN-g dengan kombinasi LPS, TNF atau IL-1, sel tersebut akan mengekspresikan NOS dengan sangat tinggi untuk memproduksi NO. NOS akan berikatan dengan molekul ko¬faktor tetrahidrobiopterin. Dikatakan bahwa molekul ko-faktor ini tidak terdapat pada makrofag manusia tetapi mungkin ada pada netrofil atau beberapa tipe sel lain pada manusia. Ikatan NOS dan ko-faktor ini akan mengubah L-arginin dengan bantuan oksigen untuk membentuk citrulin dan NO. NO ini bersifat toksik untuk bakteria dan sel¬sel tumor serta dapat menghambat replikasi virus. Jalur ini diaktivasi oleh IFN-g dan dipicu oleh adanya TNF.

Interaksi antara NO dan ROS sangatlah kompleks. Kadang-kadang kedua molekul ini saling menginaktivasi, tetapi melalui mekanisme lain kadang-kadang berkombinasi untuk membentuk radikal peroksinitrit yang sangat reaktif.

Makrofag teraktivasi akan memacu inflamasi akut dengan mengeluarkan mediator-mediator inflamasi

Beberapa mediator seperti Platelet Activating Factor (PAF), prostaglandin dan leukotrien adalah lipid. Beberapa disintesa oleh makrofag sendiri dan yang lainnya dihasilkan dari molekul-molekul plasma sebagai tanggapan atas enzym dan molekul-molekul terkait yang dihasilkan oleh makrofag. Sebagai contoh makrofag dapat menghasilkan tissue factor yang dapat menginisiasi clotting cascade ekstrinsik. Trombin sebagai protease darah yang terkativasi selama clotting cascade akan menyebabkan netrofil dan sel endotel mensintesa PAF. Pemberian IFN- g akan meningkatkan kapasitas biosintesis makrofag untuk membentuk mediator semacan tissue factor. Akibat mediator-mediator yang dilepaskan maka terjadilah inflamasi lokal.

Makrofag teraktivasi akan meningkat efisiensinya sebagai sel APC

Peningkatan kapasitas presentasi antigen berhubungan dengan ekspresi molekul MHC kelas II pada permukaaannya. IFN-g diketahui sebagai aktivator untuk transkripsi gen-gen MHC kelas II. Tetapi di makrofag Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) juga mempunyai efek serupa. Fungsi kostimulator juga meningkat pada makrofag yang teraktivasi. Pada keadaan teraktivasi, makrofag akan mengekspresikan molekul-molekul keluarga B7 dan meningkatkan kadar ICAM-1 dan LFA-3. Pada akhirnya makrofag teraktivasi menghasilkan sitokin seperti IL-12 atau IFN-g yang memacu diferensiasi limfosit.

Apabila proses inflamasi dan aktivasi makrofag gagal mengeradikasi mikroba maka produk-produk makrofag teraktivasi akan memodifikasi lingkungan jaringan lokal, selanjutnya dimulailah penghancuran jaringan lokal (misalnya pada reaksi DTH) dan digantikan jaringan ikat lain.

Makrofag teraktivasi akan membunuh sel-sel tumor

Meskipun makrofag teraktivasi biasanya dihubungkan dengan mekanisme efektor pada pertahanan terhadap organisme infeksius tetapi dari pengamatan didapatkan bukti bahwa makrofag teraktivasi akan membunuh sel-sel ganas. Efek antitumor makrofag ini berhubungan dengan kemampuannya menghasilkan TNF yang menyebabkan kematian sel-sel tumor. Mekanisme antitumor kedua yang terjadi pada mencit adalah kemampuannya dalam menghasilkan NO yang akan membunuh sel-sel tumor.

PUSTAKA

Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. 5th Ed update. Philadelphia: Elsevier Saunders Co. 2005.p 3-40, 81-188, 241-317.

Goodman JW. The Immune Response. In: Stites DP, Terr AI eds. Basic and Clinical Immunology, 8 ed. Connecticut: Prentice Hall Int. Inc, 1994: 40-9

Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. Barcelona, Spain: Mosby, 1998.p. 17.6-17.7.

Artikel Lainnya: