Skip to main content

Gen UGT2B17 dan Komplikasi GVHD pada Transplantasi Tulang Sumsum

loading...
Tinuku

(KeSimpulan) Secara umum penghapusan gen warisan kemungkinan dapat meningkatkan immune (kekebalan) komplikasi transplantasi sumsum tulang, sebuah tim peneliti internasional melaporkan kemajuan isu itu pada 22 November jurnal Nature Genetics. Ketika gen (disebut UGT2B17) yang hilang pada genom donor tetapi muncul pada penerima donor, transplantasi secara signifikan memiliki lebih besar risiko yang secara signifikan dari efek samping serius yang dikenal sebagai graft-versus-host disease (GVHD), di mana sel-sel kekebalan dari donor menyerang jaringan dalam penerima donor.

"Temuan ini memberikan kita pandangan sekilas ke dalam genetika yang tidak kompatibel sehingga dapat mempersulit transplantasi. Ada kemungkinan banyak lokus kiri kompatibilitas lain untuk ditemukan, dan dengan peningkatan kemampuan untuk mengamati variasi genetik manusia, akan menjadi semakin layak untuk menemukan mereka," kata Steven McCarroll, profesor di Harvard Medical School dan anggota asosiasi dari Broad Institute of MIT dan Harvard, yang memimpin studi sebagai postdoktoral bersama David Altshuler di Massachusetts General Hospital.

Premis dasar di belakang transplantasi organ dan jaringan sederhana yaitu membuang bagian yang sakit dari satu pasien dan menggantinya dengan organ pasien lain yang sehat. Tetapi ada beberapa aspek dari proses yang sangat rumit, termasuk genetik yang dapat yang tidak kompatibel antara donor dengan jaringan penerima. Graft-versus-host disease (GVHD) adalah salah satu kondisi yang berkaitan dengan immune tubuh yang dapat timbul sebagai akibat ketidakcocokan genetik ini.

GVHD merupakan komplikasi serius yang umum dari transplantasi sumsum tulang (juga dikenal sebagai "hematopoietic stem cell transplantation"), suatu prosedur di mana darah dan immune "sel induk" yang terisolasi dari sumsum orang sehat dan ditransfer ke pasien yang hidup dengan ancaman penyakit, sebagian besar kanker darah atau sistem immune tubuh. Sebagai hasil dari transplantasi, donor darah dan sistem kekebalan tubuh penerima dilarutkan dalam tubuh, membantu menyembuhkan penyakit yang mengganggu. Kadang-kadang, sel-sel immune donor terdeteksi sebagai protein asing (unfamiliar proteins) oleh tuan rumah baru mereka dan menyerang jaringan pasien, menyebabkan GVHD.

Tidak mengherankan, GVHD hampir tidak pernah terjadi ketika transplantasi melibatkan kembar identik, yang membawa DNA yang sama di seluruh genom mereka. Namun, sering muncul transplantasi berikut antara saudara kandung yang secara genetik serupa meskipun tidak identik, bahkan ketika mereka berbagi DNA yang identik dalam wilayah kunci dari genom yang dikenal sebagai HLA. Daerah HLA terkenal karena perannya dalam jaringan menentukan kompatibilitas dan bagian-bagian tertentu secara rutin diuji dalam kedua donor dan penerima (dikenal sebagai "HLA-matching") untuk mengukur apakah pasangan yang cocok dapat disusun? Apa yang tidak diketahui, bagaimanapun, situs yang ada di tempat lain dalam genom, mungkin juga dampak keberhasilan transplantasi organ.

Beberapa tahun yang lalu, McCarroll dan rekan-rekannya, serta ilmuwan lain bekerja secara independen, membuat pengamatan yang menarik bahwa orang dapat kehilangan potongan yang relatif besar dari genom (sering melibatkan seluruh gen) dan jenis variasi umum genetik dalam populasi manusia. Itu berarti bahwa seseorang bisa mewariskan gen yang sama namun terhapus dari kedua orang tuanya dan dengan demikian tidak punya gen sama sekali. Fakta penghapusan ini cukup sering terjadi pada populasi manusia yang menunjukkan bahwa mereka telah ada selama puluhan ribu tahun dan sandi gen itu tidak penting bagi nenek moyang manusia.

"Kami bertanya, Apakah ada situasi di mana gen-gen terhapus ini mungkin lebih penting bagi kita daripada nenek moyang kita. Satu hal yang merupakan bagian dari dunia kita yang bukan bagian dari mereka adalah transplantasi," kata McCarroll. Idenya adalah bahwa jika seseorang tidak memiliki gen tertentu, sistem immune tubuhnya mungkin tidak pernah belajar untuk menerima atau "mentolerir" gen protein yang sesuai. Jika sistem kekebalan tubuhnya entah bagaimana menemukan protein (mungkin setelah transplantasi sumsum tulang) akan dianggap sebagai asing, dengan demikian meningkatkan risiko komplikasi kekebalan.

Dalam mengeksplorasi ide ini, McCarroll bekerja sama dengan James Bradner, postdoctoral fellow di Broad Institute yang kini menjadi instruktur kedokteran di Dana-Farber Cancer Institute dan Broad Institute associate member. Bradner secara rutin melakukan transplantasi sumsum tulang sebagai bagian dari kerja klinis onkologi, dan tahu bahwa ada preseden penting bagi gen yang hilang ini yang disebut sex mismatch. "Sudah jelas untuk beberapa waktu bahwa transplantasi sumsum tulang donor yang melibatkan pasien perempuan dan pasien laki-laki menimbulkan risiko lebih tinggi GVHD. Ketidakcocokan jenis kelamin muncul dari gen-gen pada laki-laki kromosom Y tertentu sehingga hadir pada laki-laki tetapi tidak pada wanita. Rasanya masuk akal bahwa penghapusan gen di tempat lain dalam genom dapat menghasilkan akibat yang sama," kata Bradner.

Untuk meneliti pertanyaan ini, McCarroll dan koleganya menganalisis seperangkat gen umum yang dihapus pada sekitar 1.300 penerima donor pasangan saudara kandung identik HLA (HLA-identical siblings). Sampel ini adalah bagian dari koleksi yang disimpan oleh para peneliti di Helsinki University, Dana-Farber Cancer Institute, Fred Hutchinson Cancer Research Center, dan lembaga lainnya. "Ada beberapa tempat di mana dokter dan ilmuwan memiliki visi untuk mengumpulkan sampel DNA tersebut selama jangka waktu yang panjang," kata McCarroll.

Analisis DNA memusatkan perhatian pada gen tertentu yang disebut UGT2B17. Para peneliti menemukan bahwa ketidakcocokan yang terjadi ketika gen yang tidak hadir dari DNA donor belum hadir dalam DNA penerima dikaitkan dengan risiko GVHD akut yang lebih besar, yang timbul dalam waktu 100 hari setelah transplantasi sumsum tulang. Di salah satu rumah sakit, kemungkinan penyakit yang berkembang sekitar 1 dari 6 di antara HLA-identical siblings tanpa ketidakcocokan gen, namun sekitar 2 dari 5 (yang kira-kira 2,5 kali lipat) di antara HLA-identical siblings dengan ketidakcocokan UGT2B17. Para peneliti mengamati pola-pola serupa di antara pasien di rumah sakit lain.

Di luar genetika, bukti garis tambahan juga menunjukkan peran UGT2B17 terhadap GVHD. Data dari Nature Genetics study serta penelitian kolektif independen sebelumnya menunjukkan bahwa cabang-cabang yang berbeda dari sistem kekebalan mengenali bagian dari protein yang dikode gen UGT2B17, memberikan bukti nyata bahwa hal itu ditargetkan oleh immune system tubuh pasien. Fitur yang tepat gen ini mungkin dapat membantu mencadangkan sistem kekebalan tubuh pasien transplantasi belum sepenuhnya jelas.

Tetapi ada beberapa petunjuk menarik dalam catatan McCarroll. Pertama, protein yang dikode oleh gen adalah banyak, lebih dari 500 asam amino lama. Secara umum, semakin lama sebuah protein, semakin banyak peluang bagi sistem kekebalan tubuh untuk "mengenali". Protein juga berada pada permukaan sel, sebuah tempat utama untuk dideteksi antibodi yang merupakan bagian dari sistem kekebalan penanggap pertama. Paling penting, protein UGT2B17 berlimpah di jaringan yang sama yang ditargetkan oleh sel-sel immune akut GVHD (hati, usus, dan kulit), menunjukkan bahwa di tempat yang tepat pada saat yang tepat.

McCarroll memperingatkan bahwa masih terlalu dini untuk mengetahui apakah analisis gen ini harus dimasukkan ke dalam kamar uji klinis yang dijalankan dalam rangka untuk mencocokkan sumsum tulang donor potensial dan penerima. "Dua langkah penting adalah untuk melihat hasil ini direplikasi secara luas di lapangan dan untuk mengukur efeknya, sehingga para ilmuwan klinis dapat memutuskan apakah akan menyertakan antara kriteria yang digunakan untuk menemukan donor yang ideal untuk setiap pasien," kata McCarroll.

Penelitian ini didukung oleh Broad Institute of MIT dan Harvard, Academy of Finland, Helsinki University Central Hospital Research Fund, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Lilly Life Sciences Research fellowship, S. Juselius Foundation, Center of Excellence Program of the Finnish Academy, dan National Institutes of Health.

Ikuti sains dan teknologi terkini di: Laporan Penelitian
Update via: Google+ Twitter Facebook Pinterest YouTube
Kesimpulan.com menerima konten tentang teknologi, sains, lingkungan dan bisnis dari siapa saja. Kami siap untuk publikasi dan press release. Informasi lanjut kunjungi laman ini.