Limbah Non-coding DNA Kromosom 9p21 dan Cdkn2a/b untuk Penyakit Jantung

Tinuku
(KeSimpulan) Menghapus suatu daerah non-coding menyebabkan penyempitan pembuluh darah pada tikus. Para peneliti membuat terobosan keluar mengapa bagian limbah DNA (yang 98% atau lebih dari genome tidak dikodekan untuk protein) meningkatkan risiko sekurang-kurangnya salah satu bentuk penyakit jantung.

Sekitar satu dari lima kematian di Amerika Serikat hasil dari pertumbuhan yang berlebihan dari plak lemak di dalam arteri yang memasok darah ke jantung yang dikenal sebagai coronary artery disease (CAD). Pada tahun 2007, genome-wide association studies dengan ribuan responden terkait bentangan non-coding kromosom 9p21 dengan penyakit, dan menunjukkan bahwa orang yang membawa mutasi nukleotida tunggal pada untaian DNA ini memiliki kesempatan peningkatan berkembangnya CAD.

Studi terbaru yang diterbitkan kemarin di Nature, membangun penelitian dengan ketukan di luar wilayah secara setara kromosom pada tikus. "Kami benar-benar tertarik untuk memahami bagaimana secara murni interval non-coding mengarah pada CAD. Mari kita hapus dan melihat apa yang terjadi," kata Len Pennacchio, genetikawan di Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California, yang memimpin studi.

"Kami melakukannya dan mengidentifikasi bahwa ekspresi 2 gen mendekati 100.000 basis pasangan, penghapusan ini secara drastis menurun pada tikus," kata Pennacchio. Di sisi lain, banyak tikus tanpa non-coding DNA meninggal lebih awal dari biasanya dan beberapa lainnya mengembangkan tumor.

Berdasarkan temuan genetik ini, tim mengidentifikasi sebuah mekanisme potensial bagaimana wilayah non-coding DNA yang mungkin akan meningkatkan risiko penyakit jantung. Dua gen yang menunjukkan penurunan ekspresi, yang disebut Cdkn2a dan Cdkn2b, adalah inhibitor siklus sel-sel yang mengendalikan proliferasi di dalam jantung dan jaringan lain. Pada tikus kurangnya wilayah non-coding, sel-sel otot yang diambil dari aorta dua kali lipat jauh lebih cepat dari biasanya, berpotensi menghalangi aliran darah ke jantung.

"Bagaimana ini diterjemahkan ke dalam manusia, kita belum tahu," kata Pennacchio yang menunjukkan bahwa manusia dengan kelainan dalam siklus sel ekspresi gen yang rentan terhadap peningkatan pembelahan sel dalam arteri koroner. Pennacchi mengusulkan bahwa sel-sel tambahan yang dapat membangun dan membatasi aliran darah ke jantung, akhirnya menyebabkan serangan jantung.

Hubungan antara kromosom 9p21 dan CAD tetap tidak jelas karena varian tunggal nukleotida di wilayah non-coding tidak berhubungan dengan faktor risiko tetap untuk penyakit jantung seperti diabetes, hipertensi, atau kadar kolesterol tinggi.

"Studi ini membawa pemahaman 9p21 dan risiko CAD ke tingkat lain," kata Ruth McPherson, kardiolog di University of Ottawa Heart Institute, Ontario, Kanada, yang memimpin genome-wide association study untuk CAD. Tapi ia memperingatkan bahwa banyak pekerjaan yang diperlukan sebelum mekanistik hubungan regulasi antara 9p21 dan Cdkn2a/b ditegakkan. Sebagai contoh, secara misterius mengapa tikus dalam penelitian ini tidak membangun plak lemak dalam arteri ketika manusia dengan varian nukleotida tunggal pada kromosom 9p21 mendapatkan tumpukan plak. Dan beberapa tikus mengembangkan tumor yang tidak terkait dengan CAD pada manusia.

"Kenyataan bahwa daerah non-coding gen bekerja pada lebih dari 100.000 basis pasangan untuk menunjukkan bahwa non-coding DNA dapat memainkan peran penting dalam Common gangguan manusia. Kami ingin memahami fraksi global penyakit manusia yang disebabkan oleh variasi dalam daerah coding versus non-coding. Ini pertanyaan sangat besar yang tidak terjawab ketika kami melanjutkan ke era pasca-genomik," kata Pennacchio.
  1. McPherson, R. et al. Science 316, 1488-1491 (2007).
  2. Helgadottir, A. et al. Science 316, 1491-1493 (2007).
  3. Visel, A. et al. Nature doi: 10.1038/nature08801 (2010).
Tinuku Store

No comments:

Post a Comment