Thalidomide Mengikat Protein Cereblon (CRBN) Penyebab Cacat Embrio

Tinuku
(KeSimpulan) Obat dikembangkan pada ikan zebra (zebrafish) dan anak ayam dengan mengikat protein yang disebut cereblon. Sebuah protein telah diidentifikasi menjadi target utama bagi obat penyebab cacat lahir pada ribuan bayi setengah abad yang lalu. Thalidomide (yang sebelumnya diresepkan untuk mual di pagi hari dan saat ini digunakan untuk mengobati beberapa penyakit) mengikat protein cereblon (CRBN) yang mempunyai peran penting dalam pertumbuhan anggota tubuh ikan zebra dan ayam.

Kini, obat dirancang ulang untuk menghilangkan efek samping itu. Hiroshi Handa dari Japan's Tokyo Institute of Technology yang memimpin penelitian meneerbitkan minggu lalu di Science.

Pada tahun 1950-an dan 60-an, banyak ibu hamil di seluruh dunia diresepkan thalidomide, tetapi kemudian ditarik dari pasar setelah anak-anak yang dilahirkan cacat kaki, telinga, jantung, dan organ-organ internal lainnya. Dampaknya pada perkembangan embrio atau teratogenicity, tidak ditemukan pada hewan eksperimen karena obat tidak mempengaruhi tikus dengan cara yang sama.

"Ratusan penelitian telah mencoba untuk mengungkap mekanisme molekuler di balik teratogenicity," kata Ulrich Rüther, biologi perkembangan dari Heinrich Heine University di Düsseldorf, Jerman.

Menggunakan teknologi yang dikembangkan 20 tahun lalu untuk mempelajari reseptor, Handa dan timnya mengidentifikasi salah satu ikatan mitra thalidomide oleh lapisan manik-manik magnet dengan turunan dari obat, kemudian menggunakan magnet untuk menarik keluar setiap protein yang terikat oleh obat dari ekstrak sel manusia. Tim mempersempit target obat untuk CRBN, ketika thalidomide terikat akan menghambat ekspresi faktor pertumbuhan yang diperlukan untuk perkembangan sel-sel di kaki dan telinga.

Ketika embrio ikan zebra diperlakukan dengan thalidomide, mereka menyadari bahwa pengembangan sirip dada dan pendengaran vesikula (setara dengan lengan dan telinga pada manusia) sangat kerdil. Dan ketika embrio itu kemudian disuntikkan dengan menggunakan versi mutan zCrbn (versi CRBN ikan zebra) yang tidak diikat oleh thalidomide, para peneliti mengidentifikasi bahwa mereka dapat menyelamatkan pertumbuhan anggota badan. Mereka validasi temuan lebih lanjut pada anak ayam, sebuah model mapan thalidomide teratogenicity.

Minat pada thalidomide muncul kembali sekitar satu dekade yang lalu dan obat ini sekarang digunakan untuk mengobati salah satu komplikasi kusta dan kanker sel plasma yang dikenal sebagai multiple myeloma. Ini adalah pengobatan yang efektif untuk kanker karena menghentikan pembentukan sel-sel darah yang memberi makan tumor.

Tahun lalu, Neil Vargesson dari University of Aberdeen, Inggris, dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa kemampuan obat untuk menghambat perkembangan pembuluh darah. Mereka menunjukkan bahwa pembuluh darah terpengaruh sebelum perubahan dalam ekspresi gen yang bertanggung jawab atas anggota badan dalam embrio anak ayam.

Kemampuan untuk menyelamatkan pertumbuhan limb, bagaimanapun membuat Handa dan timnya berpikir ekspresi gen yang terkait dengan pembentukan ekstremitas yang datang terlebih dahulu. "Pada tahap ini, saya merasa bahwa pembuluh darah masih merupakan jaringan utama yang paling mungkin menjadi target dari efek merusak oleh thalidomide," kata Vargesson. Bagaimanapun pada saat ini, tidak jelas apakah CRBN memiliki peran dalam efek obat pada pengembangan pembuluh darah.

Vargesson juga bertanya-tanya apakah dapat mengikat CRBN oleh produksi thalidomide ketika obat rusak di dalam tubuh atau apakah ada lebih pada ikatan target thalidomide yang belum diidentifikasi. "Teknik yang digunakan untuk mengidentifikasi mitra ikatan thalidomide adalah sah dan akan terbukti bermanfaat," kata Vargesson. Sekarang sasaran protein telah diidentifikasi, ini bisa membantu menjawab sisa pertanyaan yang besar: "Apakah dapat aman secara klinis untuk pembuatan obat?"
  • Ito, T. et al. Science 327, 1345-1350 (2010). | doi:10.1126/science.1177319 | ChemPort
  • Therapontos, C., Erskine, L., Gardner, E. R., Figg, W. D. & Vargesson, N. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 8573-8578 (2009). | doi:10.1073/pnas.0901505106 | PubMed
Tinuku Store

No comments:

Post a Comment