Protein PGC1-α Terkait Disfungsi Mitokondria Penyebab Parkinson

Tinuku
KeSimpulan.com - Kegagalan energi Parkinsonian disebabkan oleh rendahnya sistem energi seluler. 10 set gen bertanggungjawab rendahnya fungsi mitokondria dan Parkinson.

Sebuah meta analisis baru menunjukkan penyakit Parkinson berhubungan dengan defisit genetik kunci dalam fungsi mitokondria. Di masa lalu para peneliti telah mengamati hubungan antara rendahnya fungsi mitokondria dan penyakit Parkinson, gangguan neurodegenerative dari sistem saraf pusat yang mengganggu fungsi berbicara dan motor serta diindap 5 juta orang di seluruh dunia.

Sebuah meta-analisis baru menunjukkan bahwa rendahnya tingkat ekspresi 10 set gen bertanggung jawab untuk mesin mitokondria memainkan peran penting dalam gangguan ini, sebelumnya tidak terhubung untuk Parkinson. Penelitian yang dilaporkan hari ini di Science Translational Medicine menjadi titik poin lebih lanjut untuk sebuah master switch set gen tersebut sebagai target potensial terapi masa depan.

Mitokondria (Mitochondria), organel khusus yang ditemukan di hampir setiap sel tubuh, digunakan respirasi selular untuk menghasilkan salah satu sumber yang paling penting dari energi kimia yaitu adenosine triphosphate (ATP), suatu nucleotide serbaguna yang berkuasa atas segala sesuatu dari pembelahan sel hingga sinyal untuk transportasi besar molekul melintasi membran.

Karena mitokondria sangat penting untuk sebuah sel berfungsi normal maka kerusakan dan disfungsional mitokondria menyebabkan beragam penyakit dan gangguan, seperti diabetes dan skizofrenia. Jaringan otak sangat rentan terhadap defisit mitokondria karena neuron secara umum membutuhkan energi tinggi.

Charleen Chu, neuropatholog dari University of Pittsburgh School of Medicine yang telah mempelajari hubungan antara fungsi mitokondria dan Parkinson, tetapi tidak terlibat dalam penelitian baru, menyebutnya "laporan sangat menarik" dan mengatakan bahwa studi besar "menunjukkan disfungsi mitokondria menjadi awal segalanya dan untuk alasan apapun biogenesis mitokondria terganggu atau tidak dapat menyampaikan permintaan neuron."

Analisis meta tiga tahap, Clemens Scherzer, neurolog dari Harvard University dan rekan-rekannya menganalisa ekspresi gen pada 410 sampel yang diambil dari pasien baik yang telah mengalami Parkinson simptomatik atau asimptomatik serta yang sehat, termasuk 185 sampel substantia nigra, wilayah otak tengah dimana neuron dopamine sangat rentan terhadap degenerasi.

Analisis mereka menunjukkan bahwa rendahnya ekspresi 10 set gen spesifik (sekelompok gen pengkode biologis yang memiliki jalur atau proses sama) secara konsisten terkait dengan Parkinson. Sepuluh 10 set menyandikan protein yang bertanggung jawab untuk empat proses bioenergi terkait: nuclear-encoded mitochondrial electron transport (kunci energi pengekstrak), mitochondrial biogenesis (dimana mitokondria baru terbentuk), serta glucose utilization dan glucose sensing (proses evaluasi tingkat glukosa dan memodifikasi).

Para peneliti mencatat temuan yang menunjukkan defisit lebih luas dalam fungsi mitokondria dibandingkan dengan penelitian-penelitian sebelumnya. Secara khusus, analisis menemukan kekurangan di hampir semua kompleks protein dari rantai transpor elektron selular.

"Defisit complex I dalam rantai transpor elektron telah dianggap penyebab Parkinson sejak lama, tetapi selalu tidak pernah jelas bagaimana generalisasi ini. Apa yang kami temukan pada tingkat molekuler, defisit complex I mungkin hanyalah puncak gunung es dari defisit dalam semua energi gen," kata Scherzer.

Protein yang disebut peroxisome proliferator–activated receptor g co-activator 1-alpha (PGC1-α atau PGC1-alpha) mengatur ekspresi banyak gen yang diidentifikasi oleh para peneliti. Tim peneliti ini menguji apakah berlimpahnya PGC1-alpha bisa melindungi budaya sel-sel otak pada tikus dari pesticide rotenone yang menghambat complex I dari rantai transpor elektron dalam mitokondria neuronal dan menghasilkan banyak gejala yang mirip dengan Parkinson. Mereka menemukan bahwa mengaktifkan PGC1-alpha menurunkan kerusakan sel dan kematian, memblokir beberapa rotenone neurotoxicity.

Temuan ini menunjukkan bahwa modifikasi yang sama dengan regulasi protein bisa menjadi terapi masa depan untuk Parkinson. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa faktor lingkungan, termasuk paparan pestisida dapat memperburuk keturunan dengan mewarisi kekurangan dalam fungsi mitokondria, mungkin menjelaskan beberapa kasus penyakit Parkinson.

"Hasil yang paling menarik adalah penemuan PGC1-alpha sebagai target baru yang potensial dari terapi untuk intervensi awal. Ini adalah switch master yang mengubah ratusan gen yang diperlukan untuk membangun mesin pembangkit tenaga listrik sel," kata Scherzer. Saat ini tidak ada obat untuk Parkinson, tetapi penyakit ini dapat dikelola melalui operasi stimulasi otak, terapi fisik dan obat-obat yang meningkatkan sinyal dopamin.

Chu mengatakan studi ini menekankan bahwa sel-sel sehat membutuhkan lebih banyak fungsi mitokondria, semacam dukungan siklus hidup oleh mitokondria yang melibatkan asal usul perbaikan, terus menerus dan daur ulang. "Ada kemungkinan bahwa gangguan pada setiap tahap daur ulang dan tingkat kesehatan mitokondria dapat menyebabkan Parkinson. Neuron sangat tergantung pada mitokondria untuk metabolisme," kata Chu.
  1. Bin Zheng, Zhixiang Liao, Joseph J. Locascio, Kristen A. Lesniak, Sarah S. Roderick, Marla L. Watt, Aron C. Eklund, Yanli Zhang-James, Peter D. Kim, Michael A. Hauser, Edna Grünblatt, Linda B. Moran, Silvia A. Mandel, Peter Riederer, Renee M. Miller, Howard J. Federoff, Ullrich Wüllner, Spyridon Papapetropoulos, Moussa B. Youdim, Ippolita Cantuti-Castelvetri, Anne B. Young, Jeffery M. Vance, Richard L. Davis, John C. Hedreen, Charles H. Adler, Thomas G. Beach, Manuel B. Graeber, Frank A. Middleton, Jean-Christophe Rochet, Clemens R. Scherzer and the Global PD Gene Expression (GPEX) Consortium. PGC-1α, A Potential Therapeutic Target for Early Intervention in Parkinson’s Disease, Science Translational Medicine, 6 October 2010: Vol.2, Issue.52, p.52ra73, DOI:10.1126/scitranslmed.3001059
Tinuku Store

No comments:

Post a Comment